Medicina y datos falsos en los ensayos clínicos

JUAN ERVITI LÓPEZ — PAMPLONA 7 JUN, 2019

El problema

Uno de los problemas importantes que tenemos en medicina es que no podemos garantizar que la información que leemos en las revistas médicas es realmente cierta. Puede parecer difícil de creer, pero es una realidad. Hay muchos ejemplos de casos de falsificación de datos, e incluso de publicación de resultados de estudios que nunca existieron. En 2009 la revista BMJ publicaba un artículo en el que se ponía en conocimiento que el Dr. Scott S Reuben, jefe de la unidad de dolor en Baystate, Springfield, Masachussets, reconocía que inventó datos en 21 estudios publicados e indizados en PubMed, de modo que se favorecían falsamente los resultados del celecoxib. Según este artículo, el editor jefe de la revista Anesthesiology afirmó que las investigaciones del Dr. Reuben fueron fundamentales para afirmar que el celecoxib era eficaz en la reducción del dolor a los 6 y 12 meses después de la cirugía y que la simple retractación no  sería suficiente dado que dichos artículos se habían citado mucho desde 2002.

Hay muchos ejemplos de casos de falsificación de datos, e incluso de publicación de resultados de estudios que nunca existieron

La lista de artículos con datos falsos es interminable. Y esto afecta a todas las revistas, incluidas las de más prestigio o “renombre”. Por ejemplo, The Lancet tuvo que retractar la publicación de un estudio con datos falsos en el que se intentaba promocionar el antihipertensivo losartán del grupo farmacológico ARA II. Esta misma revista tuvo que retractarse de la publicación de otro ensayo sobre un antihipertensivo del mismo grupo farmacológico que el anterior y por la misma razón.

Magnitud del problema

Es muy difícil establecer la magnitud de este problema. El número de estudios falsificados por un mismo autor puede llegar a ser inimaginable. Por ejemplo, hasta la fecha se sabe que Yoshitaka Fujii falsificó 313 estudios que habitualmente iban firmados por otros prestigiosos clínicos para que captaran mejor el interés de los lectores. Recientemente el comité de seguridad de la EMA (PRAC) recomendó la retirada del mercado del hidroxietil almidón, medicamento tipo coloide utilizado en hemorragias graves, debido a un aumento de la mortalidad y problemas renales asociados al uso de este medicamento. Finalmente la EMA no hizo caso a su propio comité de seguridad y mantuvo el fármaco en el mercado, después de haber incluido varias medidas restrictivas de uso adicionales. Cuando revisamos la evidencia sobre este medicamento, nos encontramos con que se habían retractado más de 90 estudios publicados por un prestigioso anestesista alemán, Joachim Boldt, debido al carácter fraudulento de estos ensayos.

El número de estudios falsificados por un mismo autor puede llegar a ser inimaginable

Probablemente la magnitud del problema es mucho mayor de lo que podemos imaginar. Sin embargo, lo realmente preocupante es que sigue siendo posible publicar datos falsos o tergiversados de estudios. Y, por tanto, mientras la posibilidad exista, seguirá ocurriendo. Para los interesados en este asunto, les recomiendo subscribirse a la página “Retraction Watch” (gratuita) que informa periódicamente sobre los casos de fraude detectados.

Las causas

Muchas pueden ser las razones para que siga existiendo la falsificación de datos. Las compañías tienen intereses económicos en la venta de sus productos y suelen exagerar los beneficios de los mismos, minimizar o disimular sus riesgos e incluso falsificar u ocultar datos o, incluso, estudios completos. Algunos profesionales sanitarios pueden incurrir en estas prácticas para mejorar su carrera profesional académica, las revistas médicas pueden obtener importantes beneficios económicos de la reproducción de artículos (separatas) que vayan a ser utilizados ampliamente para la promoción de algún medicamento entre los médicos, etc.

Una de las razones más importantes de la falsificación de datos es que las agencias reguladoras siguen siendo poco transparentes y ocultan mucha información

Una de las razones más importantes es que las agencias reguladoras siguen siendo poco transparentes y ocultan mucha información. Por ejemplo, el profesor Charles Seife consiguió tener acceso, vía judicial, a las inspecciones que realizó la FDA a algunos ensayos clínicos. Esta información es secreta, pero sería de gran utilidad hacerla pública para poder tener una visión más real de los efectos de los medicamentos en el organismo. El profesor Seife publicó un interesante artículo sobre sus hallazgos en el que se describía que el fraude era muy habitual (falsificación de datos, mal registro, ocultamiento de datos de seguridad, etc.) y afectaba a medicamentos de uso habitual, como los anticoagulantes rivaroxaban y apixaban, por ejemplo. En este artículo un técnico de la FDA reconocía que es habitual encontrar datos falsos en las inspecciones de los ensayos clínicos que se realizan, pero admitía que no se hace nada al respecto.

La solución

Probablemente la solución tenga que ver necesariamente con una sensibilización social ante el grave problema que nos ocupa. Es cierto que las agencias reguladoras han empezado a adoptar algunas medidas hacia una mayor transparencia, posiblemente motivadas por la presión pública y la de algunos investigadores de renombre. Hay dos documentos de especial valor que deberían ser públicos y accesibles nada más finalizar los ensayos: el Clinical Study Report y los datos individuales de los pacientes del estudio.

Desde septiembre de 2016 la EMA publica la información completa de los ensayos clínicos pivotales, esto es, aquellos que se utilizan para justificar la aprobación de los medicamentos. La publicación de un ensayo en una revista médica puede ocupar 10-12 páginas, cuando la información completa del ensayo puede contener decenas o cientos de miles de páginas. Este documento se conoce como Clinical Study Report (CSR). Pues bien, la EMA publica los CSRs de los ensayos pivotales cada vez con más retraso, por cierto.

La información que publica la EMA no acabe de ser completa y normalmente llega muy tarde

Sin embargo, los ensayos posteriores sobre los medicamentos inicialmente aprobados suelen ser más importantes, pues facilitan información muy valiosa sobre morbilidad y mortalidad. Este es el caso de los ensayos FOURIER (evolocumab), ODYSSEY (arilocumab) y EMPA-REG OUTCOME (empagliflozina), por ejemplo. Los CSRs de estos ensayos suelen publicarse con mucho retraso o, incluso, no se publican. La ley permite solicitarlos a la EMA pero, en nuestra experiencia, la agencia envía la información poco a poco, en paquetes de unas 500-1000 páginas, y puede tardar varios años en facilitar el documento completo. Además, si un investigador ya ha pedido un CSR, tiene que esperar un largo turno hasta que le concedan la oportunidad de solicitar el CSR de otro estudio. Esto hace que la información que publica la EMA no acabe de ser completa y normalmente llega muy tarde.

Base de datos individuales de pacientes

Otra fuente de información vital es la base de datos individuales de pacientes de cada ensayo clínico. Los promotores de los estudios suelen aducir razones de confidencialidad de la información para no facilitarla. Sin embargo, en EEUU la ley obliga a facilitar los datos individuales de los pacientes a aquellas instituciones que hayan recibido financiación pública para la realización del estudio. En base a esta premisa, nosotros hemos solicitado los datos individuales de pacientes, perfectamente anonimizados, de varios estudios. Esta información nos ha resultado muy valiosa y normalmente difiere de forma sustancial de los datos publicados en las revistas médicas. Entonces cabe preguntarse… si es posible obtener los datos individuales de pacientes de estudios financiados parcial o totalmente por instituciones públicas de EEUU… ¿por qué no se pueden obtener estos datos siempre, para todos los ensayos?

Es decir, se podría publicar el CSR y los datos individuales de los pacientes de cada ensayo clínico inmediatamente después de su finalización y de forma segura, de modo que se garantizara la confidencialidad de los pacientes. En realidad, lo que falta es la voluntad política para hacerlo.

Las revistas médicas

Lo ideal sería que los datos completos de los ensayos estuvieran disponibles en repositorios de acceso público

Las revistas médicas se utilizan fundamentalmente para dar a conocer los resultados de los estudios. En los últimos años el mundo editorial también está evolucionando. Hasta hace poco, una parte importante de los ingresos tenían relación con la aportación de las compañías farmacéuticas en forma de publicidad de medicamentos, impresión de separatas, etc. Hace pocos años comenzaron a surgir las revistas de “acceso abierto” que, a pesar de sus limitaciones, constituyen un avance en transparencia y una reducción de los conflictos de interés en el mundo editorial.

En un futuro, lo ideal sería que los datos completos de los ensayos estuvieran disponibles en repositorios de acceso público. En este caso, las revistas deberían redefinir su papel, que podría estar más centrado en el debate científico y la discusión de los datos de los estudios previamente publicados en acceso abierto.

Queda mucho camino por recorrer pero creo que los pacientes se merecen que todos trabajemos para que el desarrollo y uso de medicamentos se fundamente en procedimientos éticos y transparentes.

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